Часто задаваемые вопросы

Болезнь Гоше — это генетическое заболевание, вызванное дефицитом (недостаточным содержанием в организме) фермента глюкоцереброзидазы (GBA). Дефицит фермента, который является следствием изменений в гене GBA, приводит к накоплению определенных липидов (жироподобных веществ) под названием «глюкоцереброзиды» (GL1) в селезенке, печени, костном мозге и других органах. Симптомы данного заболевания могут включать увеличение размеров селезенки и печени (с увеличением живота), анемию, тромбоцитопению (уменьшение количества тромбоцитов), боли в костях и хрупкость костей.

Болезнь Гоше имеет широкий спектр клинических признаков и симптомов, в зависимости от описанных ниже 3 типов заболевания.

Тип 1 Наиболее частый тип заболевания, при котором поражаются внутрение органы.
Тип 2 Раннее, резкое начало, очень тяжелый тип болезни Гоше с поражением внутренних органов и головного мозга.
Тип 3 Вариабельный по течению, хронический тип заболевания с поражением тела и часто головного мозга.

Некоторые другие названия болезни Гоше включают:

• Спленомегалия Гоше
• Дефицит глюкоцереброзидазы
• Глюкоцереброзидоз
• Дефицит глюкозилцерамидазы
• Дефицит кислой бета-глюкозидазы

Болезнь Гоше встречается во всем мире. Частота болезни Гоше 1-го типа по оценкам составляет приблизительно 1 случай на 40 000–60 000 человек во всем мире. Заболевание чаще встречается у евреев-ашкенази, испанцев, португальцев, шведов, греков и албанцев. Частота болезни Гоше 2-го и 3-го типов оценивается приблизительно в 1 случай на 100 000–300 000 новорожденных детей.

Существует три типа болезни Гоше. Наиболее часто встречается болезнь Гоше 1-го типа, на долю которой приходится около 95 % случаев данного заболевания. При этой форме заболевания поражаются преимущественно внутренние органы, а не головной мозг (не-нейронопатическая форма). Болезнь Гоше 2-го типа — это рано развивающаяся, очень тяжелая и остро протекающая форма болезни Гоше, при которой поражается тело и головной мозг (нейронопатическая форма). Это самый тяжелый тип болезни Гоше. Болезнь Гоше 3-го типа представляет собой более изменчивую и хроническую форму заболевания, при которой поражаются и внутренние органы и часто головной мозг (нейронопатическая форма). Нейронопатическая форма — это термин, который используется врачами для обозначения типа заболевания с поражением головного мозга.

Возраст дебюта заболевания и появления симптомов при болезни Гоше 1-го типа различаются: у некоторых пациентов заболевание проявляется в детстве, а у других — в более позднем возрасте или вообще никогда. Как правило, чем младше возраст дебюта заболевания, тем тяжелее оно протекает. Симптомы заболевания могут включать увеличение размеров селезенки и печени (увеличение живота), анемию (побледнение кожи и чрезмерная утомляемость), тромбоцитопению (уменьшение количества тромбоцитов, что обусловливает склонность к кровоподтекам и кровотечениям, например из носа), боли в костях (со склонностью к переломам и повреждениям костей) и хрупкость костной ткани (остеопороз).

Болезнь Гоше 2-го типа является наиболее тяжелой из трех форм заболевания. Для этой формы характерно наличие тяжелых неврологических симптомов у новорожденных, таких как судороги и необычные движения глаз. У пациентов значительно сокращена продолжительность жизни. Смерть обычно наступает в возрасте 2–3 лет. Лечение, как правило, не способно устранить симптомы со стороны головного мозга и нервной системы, наблюдаемые при болезни Гоше 2-го типа, но оно может улучшить показатели крови и уменьшить размеры печени и селезенки.

Симптомы болезни Гоше 3-го типа обычно появляются в детстве. Симптомы заболевания могут включать увеличение размеров селезенки и печени (увеличение живота), анемию (побледнение кожи и чрезмерная утомляемость), тромбоцитопению (уменьшение количества тромбоцитов, что обусловливает склонность к кровоподтекам и кровотечениям, например из носа), боли в костях (со склонностью к переломам и повреждениям костей) и хрупкость костной ткани (остеопороз). У пациентов также могут присутствовать неврологические симптомы, такие как судороги, атаксия (неустойчивая, шаткая походка) и патологические движения глаз. Дети с заболеванием 3-го типа часто чрезмерно моргают и с трудом могут двигать глазами из стороны в сторону, следя за предметом, не наклоняя голову. Существует несколько лекарственных препаратов для лечения болезни Гоше, но все они наиболее эффективны, когда их начинают применять на ранних стадиях заболевания, что подчеркивает важность ранней диагностики и лечения. Влияние болезни Гоше 3 типа на жизнь отличается у разных людей, однако пациенты с данной формой заболевания могут дожить до 3-го или 4-го десятилетия.

Болезнь Гоше развивается в результате появления патологических вариантов (также называемых мутациями) гена GBA. Ген GBA расположен в регионе 2 полосы 1 длинного плеча 1-й хромосомы (1q21) В гене GBA обнаружено около 300 различных мутаций, приводящих к заболеваниям.

Различные генные мутации или патологические варианты гена GBA могут вызывать различные по тяжести и проявлениям формы болезни Гоше, однако данная корреляция не абсолютна. В настоящее время не изучены другие генетические факторы, влияющие на тяжесть или прогрессирование заболевания.

Основные симптомы и клинические признаки болезни Гоше включают следующее:

• Увеличение размеров селезенки и/или печени
• Анемия, вызывающая утомляемость
• Склонность к кровоподтекам и кровотечениям (в результате уменьшения количества тромбоцитов)
• Боли в костях или хрупкость костей (остеопения, остеонекроз, костный криз, частые переломы)
• Нарушения дыхания/поражение легких у некоторых пациентов

Пациенты с болезнью Гоше 2-го или 3-го типов имеют вышеуказанные симптомы в сочетании с другими нарушениями здоровья, такими как судороги или патологические движения глаз.

Частые нарушения здоровья у пациентов с болезнью Гоше включают следующее:

1. Боли в костях/костный криз
2. Гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки)
3. Анемия (вызывающая повышенную утомляемость)
4. Тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов, вызывающее склонность к кровоподтекам и кровотечениям)
5. Остеопения/остеопороз (хрупкость костей)

Симптомы и клинические признаки, наблюдаемые при болезни Гоше 2-го и 3-го типов, но отсутствующие при болезни 1-го типа, включают следующее:

• Судороги и когнитивные нарушения
• Скованность мышц
• Страбизм (косоглазие)
• Окуломоторная апраксия (нарушение в виде горизонтальных движений глазных яблок [из стороны в сторону])
• Нарушение координации и равновесия
• Атаксия (неустойчивая, шаткая походка)
• Затрудненное дыхание

Все формы болезни Гоше наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития заболевания обе копии гена GBA пациента должны содержать мутации или патологические варианты. Каждый из родителей пациента с болезнью Гоше несет одну нерабочую копию гена GBA и одну стандартную рабочую копию данного гена. Если оба родителя несут одну копию гена GBA с мутацией или патологическим вариантом, вероятность того, что у каждого из их детей разовьется болезнь Гоше, составляет 1:4, или 25 %, вероятность рождения носителя — 2:4, или 50 %, а вероятность рождения ребенка с двумя рабочими копиями гена GBA — 1:4, или 25 %.

У носителей болезни Гоше отсутствуют симптомы, характерные для данного заболевания. Тот факт, что человек является носителем, становится важным только в том случае, если его партнер также является носителем и они вместе зачали ребенка. В этом случае есть вероятность (до 25 %, или 1:4), что у данной пары может родиться ребенок с болезнью Гоше.

При этом, хотя носители болезни Гоше не подвержены повышенному риску развития болезни Гоше, у них может возрастать риск появления симптомов болезни Паркинсона.

Обследование на наличие болезни Гоше часто начинается с того, что врач направляет пациента в местную больницу или клинику для сдачи анализов крови. Лаборатория медицинского учреждения отправляет образец в специализированную лабораторию для определения уровня фермента бета-глюкозидазы, или глюкоцереброзидазы. Если уровень фермента понижен, проводится генетическое исследование для выявления генетических изменений, способных вызвать заболевание, в гене GBA. Назначить пациенту обследование на наличие болезни Гоше, включая определение уровня фермента и генетическое исследование, может любой врач, однако некоторым врачам удобнее направлять пациентов с риском развития болезни Гоше к генетику для прохождения обследования. Медицинские генетики обладают экспертными знаниями в области ведения, наблюдения и лечения пациентов с болезнью Гоше. Для того чтобы пройти обследование на болезнь Гоше, пациент и члены его семьи могут обратиться к своему лечащему врачу для прохождения обследования или за направлением на прием к специалисту по лечению болезни Гоше.

В некоторых странах родители вправе запросить обследование своего ребенка на наличие болезни Гоше, для которого требуется кровь новорожденного. Это обследование доступно не во всех странах. Для того чтобы получить больше информации об обследовании новорожденного сразу же после рождения, пациент и члены его семьи могут обратиться к своему лечащему врачу.

Определение содержания фермента глюкоцереброзидазы в образце крови пациента является стандартным методом диагностики болезни Гоше. У пациентов с болезнью Гоше 1-го типа уровень фермента обычно составляет около 20 % от нормального уровня у здоровых людей. У детей с заболеванием 2-го и 3-го типов остаточная активность фермента в большинстве случаев меньше (около 0–15 % от уровня у здоровых людей).

У пациентов с болезнью Гоше часто проводятся нижеперечисленные диагностические обследования:

• Анализы крови для контроля количества клеток крови, включая тромбоциты
• Исследование костного мозга
• Исследования методами лучевой диагностики для оценки состояния костей/определение плотности костной ткани
• Измерение размеров печени и селезенки (методом МРТ или КТ)

Исследование костного мозга у пациентов с болезнью Гоше часто позволяет выявить макрофаги, насыщенные липидами («клетки Гоше»), с фибриллярной цитоплазмой, напоминающей «мятый пергамент», и эксцентрично расположенным ядром. Эти клетки также окрашиваются реактивом Шиффа (PAS). Хотя результаты исследования костного мозга позволяют заподозрить наличие болезни Гоше, определение содержания фермента глюкоцереброзидазы в образце крови пациента является стандартным методом диагностики данного заболевания.

Исследование фермента не является надежным методом выявления носительства, поскольку уровни фермента у людей с наличием и отсутствием носительства могут частично совпадать. Для выявления носительства болезни Гоше проводится генетическое исследование. Это исследование направлено на поиск мутаций гена GBA. Обычно исследование гена GBA называется секвенированием, и в его основе лежит поиск всех оснований ДНК в гене GBA.

При наличии передающихся в семье мутаций (патологических изменений) в гене GBA беременной женщине может быть предложено проведение пренатального обследования. Обследование во время беременности включает в себя исследование гена GBA ребенка для выявления установленных передающихся в семье мутаций. До рождения ребенка его генетический материал может быть получен только посредством инвазивных процедур, таких как взятие образцов ворсин хориона или амниоцентез.

FDA одобрило несколько вариантов лечения болезни Гоше. Основным методом лечения болезни Гоше является заместительная ферментная терапия (ЗФТ). ЗФТ направлена на восполнение дефицита фермента, который не вырабатывается при болезни Гоше. Субстратредуцирующая терапия (СРТ) представляет собой еще один одобренный метод лечения, доступность которого зависит от возраста пациента. К сожалению, ни один из существующих препаратов не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому лечение не может устранить неврологические симптомы, характерные для болезни Гоше 2-го и 3-го типов.

Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) обеспечивает поступление в организм синтетического (искусственного, синтезированного в лаборатории) фермента, который выводит излишки продуктов обмена веществ (жироподобные вещества), которые накапливаются в клетках организма (лизосомах), вызывая симптомы болезни Гоше. Было показано, что регулярные внутривенные (в/в) инфузии рекомбинантных ферментов ЗФТ позволяют безопасно и эффективно стабилизировать или даже устранять симптомы заболевания — как гематологические (со стороны крови), так и висцеральные (со стороны печени и селезенки). Через 24–48 месяцев после начала ЗФТ пациенты с болезнью Гоше 1-го типа сообщали об улучшении качества жизни, обусловленного состоянием здоровья.

Препараты субстратредуцирующей терапии (СРТ) представляют собой лекарственные препараты для перорального приема, которые уменьшают количество вырабатываемого в организме жироподобного вещества (субстрата GL-1), который в конечном итоге превращается в отходы жизнедеятельности. Цель этого лечения состоит в том, чтобы ограничить накопление (GL-1) до уровня, который может быть эффективно очищен содержащемся в организме ферментом с остаточной активностью.

Симптоматическая терапия болезни Гоше зависит от типа заболевания у данного пациента. Некоторые направления лечения, общие для всех трех типов заболевания, включают следующее:

• Применение анальгетиков от болей в костях
• Протезирование суставов для устранения хронической боли и восстановления подвижности
• Применение бисфосфонатов и кальция для лечения остеопороза
• Профилактическая антибактериальная терапия
• Переливания крови

Трансплантация костного мозга (ТКМ) проводится у пациентов с тяжелой болезнью Гоше, в основном с хроническим поражением нервной системы (при болезни Гоше 3-го типа). Успешная ТКМ может устранить нарушения обмена веществ, улучшить показатели общего анализа крови и уменьшить размеры увеличенной печени. У некоторых пациентов она обеспечивала стабилизацию неврологических и костных нарушений, однако осложнения и смертность в связи с ТКМ ограничивают ее применение у пациентов с болезнью Гоше 1-го и 3-го типов. В связи с этим этот метод лечения был в значительной мере вытеснен заместительной ферментной терапией.

Пациентам с уменьшением количества тромбоцитов средней или тяжелой степени (тромбоцитопенией) следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов, поскольку они могут повышать риск кровотечений.

Самый простой способ узнать об исследованиях болезни Гоше, включая клинические исследования, — обратиться к врачу, который специализируется на лечении болезни Гоше. Для того чтобы попасть на прием к специалисту по лечению болезни Гоше, пациент и члены его семьи могут обратиться к своему лечащему врачу за направлением.

Самый простой способ узнать о клинических исследования болезни Гоше, в которых открыт набор участников, — обратиться к врачу, который специализируется на лечении болезни Гоше. Для того чтобы попасть на прием к специалисту по лечению болезни Гоше, пациент и члены его семьи могут обратиться к своему лечащему врачу за направлением.

О полном излечении болезни Гоше можно было бы говорить в том случае, если однократное лечение могло бы полностью предупредить все симптомы, связанные с данным заболеванием. На сегодняшний день существует пожизненное лечение болезни Гоше, но его невозможно излечить полностью.

В настоящее время изучаются методы лечения, способные устранять причину развития болезни Гоше, и, возможно, однажды они смогут обеспечивать полное излечение или по меньшей мере переводить заболевание «в состояние ремиссии». Эти варианты лечения включают генную терапию с целью добавления или замены нефункционирующих генов у пациентов с болезнью Гоше, для того чтобы их организм вырабатывал собственный фермент. Другие исследования направлены на разработку так называемого метода редактирования генома (CRISPR), суть которого состоит в восстановлении свойств нефункционирующего гена GBA путем коррекции изменений или мутаций подобно инструменту проверки правописания.

Для того чтобы получить больше информации о лечении и исследованиях, направленных на поиск возможностей полного излечения болезни Гоше, пациент и члены его семьи могут обратиться к своему лечащему врачу за направлением к специалисту по лечению болезни Гоше.

У многих женщин с диагностированной болезнью Гоше беременность возможна и фактически наступает, и многие рожают здоровых детей. Однако, поскольку беременность может оказывать влияние на течение болезни Гоше, перед планированием беременности (или сразу же после того, как о беременности стало известно) важно проконсультироваться с врачом относительно оптимальных подходов к ведению беременности. Беременность может усугубить уже имеющиеся симптомы болезни Гоше и вызвать появление новых жалоб, например болей в костях. Женщины с тяжелой тромбоцитопенией и/или нарушением свертывания крови могут иметь повышенный риск кровотечения во время родов. В связи с этим тесное взаимодействие с акушером-гинекологом, специализирующимся на ведении беременности высокого риска, максимально повышает вероятность благоприятного исхода для матери и ребенка посредством устранения всех возникающих нарушений.

Точный риск развития болезни Паркинсона у пациентов с болезнью Гоше неизвестен, однако, по различным оценкам, он в 20–30 раз выше, чем в общей популяции.

Мутации гена GBA обнаруживаются у 5–10 % пациентов с болезнью Паркинсона. Болезнь Паркинсона, связанная с болезнью Гоше, неотличима от других случаев болезни Паркинсона, хотя болезнь Паркинсона, связанная с болезнью Гоше, имеет несколько более раннее начало (примерно на 5 лет раньше), и для нее характерно более частое развитие когнитивных нарушений.

Носители болезни Гоше в целом здоровы. Семейные исследования показали, что носители болезни Гоше имеют повышенный риск развития болезни Паркинсона.

Когда вы почувствуете, что ваш ребенок уже достаточно взрослый и зрелый, чтобы понять суть данного заболевания, выделите время и место для беседы. Будьте открытыми и дайте честные ответы на вопросы ребенка. Попросите ребенка рассказать вам о болезни Гоше, чтобы убедиться, что он все понял и вовлечен в беседу. Вам не обязательно рассказывать обо всем сразу: вы всегда можете пояснить более сложные аспекты позже — по мере взросления ребенка.